インライン粘度モニタリングによるワクチン製造品質管理

ワクチン開発は、バイオプロセスおよび分析技術への重要な洞察によってサポートされています。 このような技術により、ワクチンメーカーは一貫して高い製品純度と品質を低コストで実現することができました。 バイオプロセス業界では、ワクチン市場が世界的に急速に成長しているため、ワクチンの開発と製造は依然として重要で困難な状況にあります。

その急速な成長により、世界のワクチン市場は新しいプレーヤーを引き付けています。 世界保健機関（WHO）は、2000年から2013年の間に、ワクチン市場が4億米ドル（USD）から24億米ドルに成長したと報告しています。 2028年までに、ワクチン市場は約100億米ドルの価値があり、11.02％の複合年間成長率（CAGR）で成長すると予測されています。 開発中の新製品は120以上あり、そのうち60は開発途上国にとって重要です。

ワクチンは、バイオ医薬品業界にとって活況を呈している市場です。 過去数年間、M＆Aの数が増えるにつれて、業界内でのステータスの変化が見られました。 ワクチンの新しいビジネスモデルが出現しており、かなりの関心を集めています。

ワクチンは大きく、複雑で、しばしばハイブリッドの生体分子です。 それらは、最終製品（ワクチンまたは混合ワクチン）が多くの成分製品（抗原またはワクチン）の組み合わせであることが多い、製造および処方の複数のステップを通じて製造されます。 ワクチンは生物由来の生物学的製品ですが、その成分とその製造に必要な技術の両方の点で、多くの従来の治療法よりも複雑です。 それらは通常、健康な人に投与されますが（予防）、他の治療法は病状のある人に与えられます。 それらはまた、他の多くの生物製剤よりも開発および製造が困難であり、したがって「一般的な」形態で製造することがより困難です。 したがって、ワクチン製品はその商業的価値を保持する可能性が高くなります。

ワクチンは、さまざまな細胞基質（哺乳類、昆虫、微生物、真菌の細胞株など）を使用して製造されています。 新しい抗原はまた、通常、新しい細胞基質を必要とします。 このリストには、弱毒生ワクチン、不活化または無毒化ワクチン、サブユニットワクチン、多糖類、ウイルス様粒子、タンパク質複合体など、さまざまなワクチン製品が含まれています。 各ワクチンの種類には、独自の複雑さの程度と生化学的および生物学的特性の範囲があります。

図1は、原薬のワクチンプロセス開発の一般的なアプローチを示しています。 プロセス開発は、単位操作とパラメーターを特定するための実験室規模で始まり、フェーズ20臨床研究用の適正製造基準（GMP）材料の生産のための段階的なスケールアップ（通常は1 L発酵または細胞培養）が続きます。 。 プロセス定義の調査は、200 Lにスケールアップする前に実験計画法（DoE）を使用して、重要な単位操作とパラメーターに対して実行されます（通常はフェーズ2の場合）。 フェーズ3（〜2,000-Lスケール）の前に、プロセスの検証とエンジニアリングの実行が必要です。 プロセスの開発とスケールアップ中に、科学者は生物物理学的、化学的、生物学的特性評価を実行して、製品とプロセスの知識を取得し、製品の比較可能性とプロセスのスケーラビリティをサポートおよび実証します。

上記の開発の複雑さに加えて、ワクチンメーカーは、高コストでリスクの高いビジネス環境、他の主要なワクチンメーカーとの競争、コンプライアンスと安全性への期待の高まり、高度に洗練されたテクノロジー主導のプラットフォームに直面しています。 ワクチン製品の開発とライセンス供与には、通常12〜14年かかります（図2）。 総コストは、新規開発ごとに1億ドルを超える可能性があり、初期段階の開発からライセンス供与までの全体的な成功率は、10年から2000年の間に2010％未満でした。 2016年の調査では、フェーズ20からライセンスまでの成功率は約1％でした。

変化する市場： ワクチン業界は、低コストで短期間で高品質の製品を開発することが課題となっています。 市場に参入する必要性は、最初に迅速なプロセス開発戦略と技術の重要性を浮き彫りにします。 このような圧力により、ワクチン業界は革新的な技術を採用するようになりました。 その見返りとして、プロセス開発期間の短縮は、ワクチン製品開発の全体的なタイムラインを加速し、安全で高品質の製品を世界市場に迅速に提供します。

CIP要件： 一部のワクチンメーカーは、さらなる困難に直面しています。 これらには、小さなバッチサイズとさまざまな製品ポートフォリオを扱う必要性が含まれます。 ワクチン開発者からの迅速な対応と非常に強力な成分の使用を必要とするパンデミックの発生は、洗浄プロセスに大きな要求を課します。

シングルユーステクノロジーによる製品開発の加速： シングルユーステクノロジーの適用により、設備とプロセスの柔軟性を高め、プロセス開発時間を短縮しながら、固定費、機器の量、および洗浄の検証を削減する機会が提供されます。 ディスポーザブルは、運用コストを削減しながら、高品質のプロセスの開発に関連する産業上の課題に対処する上で重要な役割を果たします。

最終的な結果として、開発時間と製造コストが全体的に削減されます。 これにより、施設の回転が以前のシステムよりも簡単かつ迅速になり、ステンレス鋼の発酵槽、タンク、遠心分離機などの固定資産の検証が不要になります。

クローズドシステムは、プロセス開発を加速するために使い捨て技術を適用することの利点を示しています。 このような技術の導入により、プロセス開発時間の短縮、製造コストの削減、プロセスと設備の柔軟性の向上が期待され、製造活動の拡大とプロセス開発効率の向上が促進されます。

プロセスの知識と測定技術が向上しているにもかかわらず、製薬業界の中間および最終品質属性の制御は、主に固定レシピアプローチに基づいています。このアプローチでは、パラメータが理論的な定常状態の出力に対して一度最適化され、受け入れサンプリング戦略と組み合わされます。 実際には、原材料の特性、物理的摩耗に関する機器の状態、およびさまざまな周囲条件の変化の出現は、時間の経過とともに変化する外乱と、生産中の継続的な是正措置の要求に寄与します。 市場の需要に関連する材料スループットの変動は、製品の品質を保証するために補償する必要がある障害と見なすこともできます。 手動監視と組み合わせて自動規制プロセス制御を一般的に採用する従来の製造アプローチは、そのような重要な品質属性の変動をリアルタイムで補償しません。 これらの課題に取り組むために、製造プロセスに自動化された監視プロセス制御を含めることは、重要な品質属性がリアルタイムで受け入れ基準と一貫して一致していることを自動的に保証するために不可欠になります。 これは、ワクチン製造プロセスで特に重要になります。

多糖類の制御 - 反応終点監視とデータロギング

ワクチン製造業者は、多糖類の各バッチのアッセイまたは製造プロセスの検証のいずれかによって、多糖類の修飾の程度の一貫性を実証する必要があります。 使用するコンジュゲーションケミストリーに応じて、多糖類の活性化の程度の一貫性は、プロセス検証の一部として決定されるか、臨床試験で十分な安全性と免疫原性を示すワクチンロットの特性に反映されます。

多糖類のサイズ縮小の程度は、製造プロセスに依存します。 修飾多糖の平均サイズ分布（重合度）は、適切な方法で決定し、一貫していることを示す必要があります。 サイズは接合プロセスの再現性に影響を与える可能性があるため、分子サイズ分布は、一貫性に適切な制限を設けて、血清型ごとに指定する必要があります。

粘度センサーは、ワクチン製造中の酸の断片化または多糖類の合成中に発生する化学反応の進行を測定します。 多糖鎖の長さは粘度に影響します。 粘度の低下は、反応時間が粘度設定値を超えて継続しないように、反応時間とともに継続的に監視する必要があります。 反応エンドポイントを検出し、測定データを記録および保存するために、粘度の信頼性が高く、正確で継続的な測定を実行する機能を備えたインラインに埋め込まれた粘度計を使用すると、製造プロセスを合理化し、品質管理を向上させることができます。

粘度/密度測定によるワクチンアジュバントの特性評価と品質管理

アジュバント（免疫増強剤または免疫調節剤）は、ワクチン抗原に対する免疫応答を改善するために何十年もの間使用されてきました。 ワクチン製剤へのアジュバントの組み込みは、ワクチン抗原に対する所望の応答に向けて特定の免疫応答を増強、加速、および延長することを目的としている。

ワクチンアジュバントは、抗原に対する免疫応答を増強し、および/またはそれを所望の免疫応答に向けて調節する成分である。 ワクチンの他の有効成分に対してアジュバント効果を有する複合ワクチンの有効成分は、このガイドラインの範囲から除外されます。 ハプテン、抗原（例えば、CRM197、髄膜炎菌OMP、多糖類を結合するために使用される破傷風トキソイドおよびジフテリアトキソイド）およびHSAなどの賦形剤の担体も除外されます。 最終的なワクチン製品には、複数のアジュバントが含まれている場合があります。

アジュバントを特徴づけるために使用されるいくつかのパラメーターの評価の結果を説明する必要があります。 重要なパラメータを特定して説明する必要があります。 このようなパラメーターは、アジュバントのバッチのルーチンテストの一部である可能性があります。 アジュバントを特徴づけるために他のパラメーターも分析され、これらのいくつかはルーチン試験の一部を形成することもあります。 アジュバントを定義するパラメーターは、アジュバントの性質に依存し、以下を含み得るが、必ずしもこれらに限定されない：

• 化学組成（定性的および定量的）
• 物理的特性（例、外観、 密度, 、pH、サイズとサイズ分布、表面電荷）
• 生化学的特性
• 純度（例、エンドトキシン含有量、バイオバーデン、製造残留物）

粘度/密度の測定は、ワクチン製品およびプロセスの生物物理学的、化学的、および生物学的特性評価を実行して、製品の比較可能性とプロセスのスケーラビリティを実証およびサポートする必要がある科学者をサポートできます。

ワクチン製造における粘度品質管理の重要性は何ですか？

粘度管理は、以下の理由により、ワクチン製造に広く重要な影響を及ぼします。

1. 品質：反応エンドポイント検出のためのインラインプロセス粘度制御により、ワクチンの仕様と公定書の要件が満たされていることを確認できます。 製造においては、ロット間の一貫性を確保し、製品を市場にリリースするために品質管理が必要です。これは、粘度/密度の測定値を分析することで可能になります。
2. 費用：不適切な粘度の結果は、製品の品質を超えて広がります。 粘度管理が不十分なために材料の使用量が増加し、利益率に悪影響を及ぼします。
3. 無駄：連続生産で粘度を効果的に管理することで、低品質による材料の不良を最小限に抑えることができます。
4. 効率化：実験室測定装置による手動粘度制御を排除することで、オペレーターの時間が解放され、他のタスクに集中できるようになります。
5. 環境：材料や溶剤の使用量を減らすと、環境にプラスの影響を与えます。
6. コンプライアンス：おそらく他の業界よりもかなりの程度まで、医薬品の製造には最高の品質管理が必要です。 規制およびトレーサビリティコードに関しては、正しい構成と正確に管理された品質は交渉の余地がありません。
7. 連続生産プロセスとPharma4.0への移行をサポート粘度センサーデータは、医薬品製造のデジタル化に必要なデータへのアクセスを提供し、透明性と適応性を高めます。このシステムは意思決定のスピードをさらに向上させ、小規模なバッチサイズや幅広い製品ポートフォリオへの対応を可能にし、リアルタイム品質モニタリングを通じてリアルタイムの品質管理を向上させます。

粘度測定は、溶液中の溶解固形物の濃度を測定できます。粘度をモニタリングすることで、プロセス条件の理解が深まり、医薬品開発期間の短縮、生産能力と安定性の向上、製品品質の確保、そして規制遵守の実証に役立ちます。製薬会社は、創薬から製造までのプロセスバリデーションを実証することが求められており、これは粘度測定によって達成できます。粘度測定は、mRNAを封入したLNP中間体および最終製品溶液の物理化学的特性（密度、粘度、表面張力、浸透圧、ガラス転移温度）を様々な温度で評価する上で重要です。

成分の混合の問題のため、ワクチン接種の生産を拡大することは困難です。 リアルタイムの粘度測定は、レオロジー特性を分析し、粘度特性を知ることで小規模なラボスケールから大規模な工業プロセスまでのアップスケールの設計を支援することにより、理想的な処理および混合パラメーターを決定するのに役立ちます。 さらに、製造中の品質を正確に管理するのに役立ちます。 一貫した管理下の製造を保証するために、プロセスストリーム全体の粘度の変化をリアルタイムで監視し、単に絶対値を測定するのではなく、ベースラインから測定を行い、製造プロセス（混合、粉砕など）を調整して粘度を調整します。 ）および製造された薬剤の一貫性と正確性を確保するための成分。

ショ糖密度の測定は、インフルエンザウイルスの精製プロセス中に特に役立ちます。 これらの信頼性の高い測定により、インフルエンザワクチンは品質を損なうことなく可能な限り迅速かつ安全に開発できます。

既存のラボ用粘度計は、プロセス環境ではほとんど役に立ちません。なぜなら、粘度は温度、せん断速度、その他オフラインとインラインで大きく異なる変数に直接影響を受けるからです。従来、オペレーターはラボ用回転粘度計またはレオメーターを用いて製剤の粘度を測定してきました。この手順は煩雑で時間がかかります。多くの場合、ラボから結果が届く前にバッチが既に終了しているため、修正の機会が少なくなってしまいます。現在の従来の粘度測定方法では、製造に一貫性がなく、インラインのリアルタイムモニタリングで修正できたはずのバッチが無駄になってしまうという問題があります。さらに、連続製造に移行するには、プロセスが制限内に収まっていることを確認するために、製剤粘度をインラインでリアルタイムにモニタリングする必要があります。

振動式計測器は粘度のインラインリアルタイムモニタリングに使用されますが、非常にかさばり、反応が遅く、外部振動の影響を受けやすく、大規模なメンテナンスと校正が必要になります。ワクチン製造環境におけるセンサーの課題としては、高温多湿、定期的な洗浄の必要性、そして測定時の環境補正などが挙げられます。

Rheonics は、製薬産業のプロセスにおけるプロセス制御と最適化のために、平衡型ねじり共振器に基づいたクラス最高のインライン粘度計を提供しています。

1. 列をなして 測定値： RheonicsSRV は、流体温度測定を内蔵した広範囲のインライン粘度測定装置であり、任意のプロセスストリーム内の粘度変化をリアルタイムで検出できます。 バイオリアクターや容器で使用して、反応の終点を確実に検出し、工場の自動化システムと統合することで反応を自動的に停止できます。
2. 列をなして 粘度と密度 測定値： RheonicsSRD は、内蔵の流体温度測定機能を備えたインライン同時密度および粘度測定装置です。 密度測定が業務にとって重要な場合、SRDは正確な密度測定とともにSRVと同様の運用機能を備え、ニーズに応える最適なセンサーです。

SRVまたはSRDによる自動インライン粘度測定により、従来の方法による粘度測定に使用されるサンプル採取およびラボ技術のばらつきがなくなります。 センサーはインラインに配置されているため、プロセス流体の粘度（およびSRDの場合は密度）を継続的に測定します。 製造の一貫性は、連続リアルタイム粘度測定を使用したコントローラーを介した投与システム、ミキサー、またはポンプの自動化によって実現されます。 製薬会社の製造ラインでSRVを使用すると、製品の一貫性が向上し、生産性、利益率、環境目標が向上します。 SRVとSRDはどちらも、OEMと後付けの簡単な設置のためのコンパクトなフォームファクターを備えています。 メンテナンスや再構成は必要ありません。 どちらのセンサーも、特別なチャンバー、ゴム製シール、または機械的保護を必要とせずに、取り付け方法や取り付け場所に関係なく、正確で再現性のある結果を提供します。 SRVとSRDは、GEAVarinlineなどの無菌プロセス接続で利用できます。 SRVとSRDは消耗品を使用しないため、操作が非常に簡単です。

ほとんどの製薬会社は、自社のシステム、データ、人材の準備が整っていないことを懸念し、デジタル製造ツールの導入が遅れています。 Rheonics ソリューションは、製薬業界の事業者が直面する主要な課題に対処し、スムーズな統合を可能にするために構築されています。 rheonics' 産業ソリューションをプロセスに組み込みます。

製造環境が確立され、適切な目的に合わせてプロセス ウィンドウが調整されれば、通常、パラメーターを厳密に制御することで製造プロセスの完全性を維持するために必要な労力はほとんどありません。 Rheonics 粘度制御システム。

Rheonics 粘度計と密度計は、製薬業界に特別に設計された多くの技術的利点を提供します。 これらには次のものが含まれます。

• 製薬グレードの接液材料：ステンレス鋼AISI316L
• Ra <0.4μm/15μインチの表面粗さを確保するための電解研磨された接液材料
• 動物由来成分（ADI）は使用されていません
• 機器の拡張性と資格

コンパクトなフォームファクタ、可動部品なし、メンテナンス不要

RheonicsSRV と SRD は非常に小さなフォームファクターを備えており、簡単な OEM および後付け設置が可能です。 これらにより、あらゆるプロセス ストリームに簡単に統合できます。 掃除が簡単で、メンテナンスや再構成は必要ありません。 設置面積が小さいため、循環ラインへのインライン設置が可能となり、プロセスラインでの追加のスペースやアダプターの要件を回避できます。 どちらのセンサーも、衛生プロセス接続と無菌プロセス接続で使用できます。

高い安定性と取り付け条件の影響を受けない：あらゆる構成が可能

Rheonics SRV と SRD は独自の特許取得済みの同軸共振器を使用しており、センサーの両端が反対方向にねじれ、取り付け時の反動トルクが相殺されるため、取り付け条件や流量の影響をまったく受けなくなります。 センサー素子は流体中に直接設置され、特別なハウジングや保護ケージは必要ありません。

生産品質に関する即時の正確な読み出し–完全なシステム概要と予測制御

Rheonics' ソフトウェアは強力で直感的で使いやすいです。 リアルタイムの粘度をコンピュータで監視できます。 工場フロア全体に広がる単一のダッシュボードから複数のセンサーを管理します。 ポンピングによる圧力脈動がセンサーの動作や測定精度に影響を与えることはありません。 機械の振動の影響を受けません。

簡単なインストールと再構成/再較正の必要なし-メンテナンス/ダウンタイムを最小限に抑えます

電子機器の交換や再プログラミングを行わずにセンサーを交換し、ファームウェアの更新や校正係数の変更を行わずにセンサーと電子機器の両方をドロップイン交換します。 取り付け簡単。 チャンバーはありません。 O-ring シールまたはガスケット。 掃除や点検のために簡単に取り外すことができます。 SRV はアセプティック フランジおよび tri-clamp 簡単な取り付けと取り外しのための接続。

予測メンテナンスのための高度な分析

センサーからのデータを使用して故障パターン（機械のどの部分が故障するか、故障の種類と時期）を特定するために、このツールは問題を事前に予測できるため、生産チームは機械が故障する前にメンテナンスすることができます。 その早期警告は、生産損失を減らし、高価な修理を防ぐのに役立ちます。 また、メンテナンスの頻度を最適化することで、コストも削減されます。 システムをエンドツーエンドでレビューするマネージャーは、問題やパフォーマンスのギャップを迅速に特定し、データを使用して根本原因を特定できます。

低消費電力

通常動作時の消費電流が24 A未満の0.1V DC電源。

速い応答時間と温度補償された粘度

超高速で堅牢なエレクトロニクスを包括的な計算モデルと組み合わせることで、 Rheonics 業界で最も高速、多用途、そして最も正確なデバイスの XNUMX つです。 SRV および SRD は、リアルタイムで正確な粘度 (SRD の場合は密度) を毎秒測定し、流量の変動の影響を受けません。

幅広い運用能力

Rheonics' 機器は、最も困難な条件で測定を行うように設計されています。

• 5000 psiまでの圧力範囲
• -40から200°Cまでの温度範囲

SRV インラインプロセス粘度計の市場で最も広い動作範囲を持っています：

• 粘度範囲：0.5 cP〜50,000 cP

SRD： 単一機器、三重機能–粘度、温度、密度

RheonicsSRD は、粘度、密度、温度測定のための XNUMX つの異なる機器を置き換えるユニークな製品です。 これにより、XNUMX つの異なる機器を同じ場所に配置するという困難がなくなり、最も過酷な条件下でも非常に正確で再現性のある測定が可能になります。

• 粘度範囲：0.5 cP〜3,000 cP
• 密度範囲：0〜4 g / cc（0〜4000 kg / m³)

直接測定により正確な潤滑油品質情報を実現し、コストを削減し、生産性を向上させます

SRV / SRDをプロセスラインに統合して、潤滑油の交換間隔を最適にスケジュールし、大幅なコスト削減を実現します。 アルゴリズムを使用して実際の状態を予測する間接的なアプローチと比較すると、潤滑油の粘度測定により、潤滑の実際の物理的画像が得られ、ベアリング/エンジンの故障や異常な状態が近づいている可能性を検出できます。 そして最後に、それはより良い収益とより良い環境に貢献します！

所定の場所に清掃（CIP）

SRV（およびSRD）はセルフクリーニングセンサーです。インライン流体を使用して測定中にセンサーをクリーニングすると、予定外のメンテナンスが減ります。 小さな残留物はセンサーによって検出されるため、オペレーターはラインが目的のためにいつきれいであるかを判断できます。 あるいは、これらのセンサーは自動洗浄システムに情報を提供して、生産実行間で完全かつ反復可能な洗浄を保証します。

優れたセンサー設計と技術

特許取得済みの洗練されたエレクトロニクスがこれらのセンサーの頭脳です。 SRV および SRD は、¾ インチ NPT、DIN 11851、フランジ、および Tri-clamp オペレーターがプロセスラインの既存の温度センサーを SRV/SRD に置き換えることで、内蔵 Pt1000 (DIN EN 60751 クラス AA、A、B が利用可能) を使用した正確な温度測定に加えて、粘度などの非常に価値のある実用的なプロセス流体情報が得られます。 。

ニーズに合わせて構築された電子機器

トランスミッターハウジングとスモールフォームファクターのDINレールマウントの両方で利用可能なセンサーエレクトロニクスにより、プロセスラインや機械の機器キャビネット内に簡単に統合できます。

統合が容易

センサーエレクトロニクスに実装された複数のアナログおよびデジタル通信方法により、産業用PLCおよび制御システムへの接続が簡単かつ簡単になります。

アナログおよびデジタル通信オプション

オプションのデジタル通信オプション

Rheonics は、危険な環境での使用向けに ATEX および IECEx によって認定された本質安全防爆センサーを提供します。 これらのセンサーは、爆発の可能性のある雰囲気での使用を目的とした機器および保護システムの設計および構造に関する重要な健康および安全要件に準拠しています。

本質安全防爆認証は、 Rheonics また、既存のセンサーのカスタマイズも可能になり、お客様は代替品の特定とテストにかかる時間とコストを回避できます。 カスタム センサーは、XNUMX つのユニットから最大数千のユニットを必要とするアプリケーションに提供できます。 リードタイムは数か月ではなく数週間です。

Rheonics SRV & SRD ATEXとIECExの両方の認定を受けています。

センサーをプロセスストリームに直接インストールして、リアルタイムの粘度と密度の測定を行います。 バイパスラインは必要ありません。センサーはインラインで浸漬できます。 流量と振動は、測定の安定性と精度に影響を与えません。 流体に対して繰り返し、連続した、一貫したテストを提供することにより、混合性能を最適化します。

インライン品質管理場所

• 反応モニタリング用バイオリアクター
• さまざまな処理コンテナ間の接続パイプ内

計器/センサー

SRV 粘度計または SRD 追加の密度のために

Rheonics 革新的な流体検知・監視システムを設計、製造、販売しています。スイスで精密に製造され、 Rheonicsインライン粘度計と密度計は、アプリケーションで要求される感度と、過酷な動作環境で生き残るために必要な信頼性を備えています。 悪流条件下でも安定した結果が得られます。 圧力損失や流量の影響を受けません。 実験室での品質管理測定にも同様に適しています。 全範囲にわたって測定するためにコンポーネントやパラメータを変更する必要はありません。